老是昏昏欲睡？原來是腦蛋白磷酸化在作祟
作者： ${content.author} 時(shí)間：2018-04-17 瀏覽量：1,954據(jù)外媒《連線》報(bào)道，在研究了睡眠剝奪小鼠和Sik3突變小鼠的大腦化學(xué)狀況后，筑波大學(xué)國際綜合睡眠醫(yī)學(xué)研究所的一個(gè)研究小組已確定有80種蛋白質(zhì)出現(xiàn)了狀態(tài)差異，在睡眠充足的正常老鼠中卻未發(fā)現(xiàn)這些差異。科學(xué)家們認(rèn)為，這一發(fā)現(xiàn)或許是從分子層面理解人類需要睡眠和感到困倦的原因的關(guān)鍵。兩年前，日本科學(xué)家發(fā)現(xiàn)了一只無法保持清醒狀態(tài)的老鼠。它的Sik3基因發(fā)生了突變，睡眠時(shí)間會(huì)比通常的老鼠多30%。雖然醒來時(shí)顯然精神振作，但它再次打盹的時(shí)間卻比實(shí)驗(yàn)室中起對照作用的正?！笆矣选倍嗟枚?，它似乎更需要睡眠。在后續(xù)研究中，研究者描述了沉睡大腦中出現(xiàn)的許多現(xiàn)象。在腦電圖儀中，被剝奪睡眠的大腦會(huì)產(chǎn)生緩慢的腦波，相較睡眠充分的大腦，這些腦波峰值較高，谷值較低。身體產(chǎn)生的某些物質(zhì)會(huì)讓人昏昏欲睡，有些物質(zhì)卻讓人清醒。雖然睡眠占據(jù)了我們的許多時(shí)間，但睡眠有助于學(xué)習(xí)，也是生存所必需的。如果我們太長時(shí)間不睡覺，很可能會(huì)死掉。令人困惑的是，睡眠如何發(fā)揮如此重要的作用以及大腦如何記錄清醒的時(shí)間。據(jù)推測，睡眠需求的內(nèi)部機(jī)制與睡眠期間復(fù)原的某些變化過程有關(guān)。新的研究結(jié)果表明，一種生物化學(xué)方法可能會(huì)帶來一些線索， 特別是研究這80種已被鑒定的蛋白質(zhì)（以及其他可能蛋白質(zhì)）的磷酸化作用（意指磷?；母街?。磷酸化通常會(huì)關(guān)閉或以其他方式調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)的活性，因此在這種情況下，它可能會(huì)改變這些蛋白質(zhì)的某些功能。
睡眠減少，磷酸化增多
科學(xué)家團(tuán)隊(duì)認(rèn)為，研究Sik3突變型小鼠（他們也稱之為嗜睡小鼠）的磷酸化作用有望帶來一定成果。Sik3基因所編碼的酶發(fā)揮著添加磷?；淖饔?，而嗜睡小鼠的突變讓這種酶過度活躍，因此增添的磷?；嘤谡Ｇ闆r。研究文章合著者、德克薩斯西南大學(xué)和筑波大學(xué)的教授劉慶華（Qinghua Liu）表示，這種嗜睡狀態(tài)“表明這些突變小鼠大腦中的磷酸化作用存在錯(cuò)誤或發(fā)生了改變?！彼罱压ぷ鬓D(zhuǎn)移到了北京生命科學(xué)研究所。他們的實(shí)驗(yàn)比較了嗜睡小鼠和正常小鼠（睡眠充足或處于不同睡眠剝奪狀態(tài)）。研究人員首先發(fā)現(xiàn)，在睡眠剝奪小鼠和Sik3突變型小鼠的大腦中，一些類似的磷酸化酶呈活躍狀態(tài)。他們查看了大腦中的所有磷酸化蛋白質(zhì)，發(fā)現(xiàn)雖然發(fā)生變化的蛋白質(zhì)大致相同，但它們的標(biāo)記看起來不同。嗜睡小鼠和正常小鼠彼此顯著不同，睡眠充足的小鼠和睡眠剝奪小鼠之間也是如此。特別是，睡眠剝奪小鼠出現(xiàn)了更多的磷酸化作用；此外，嗜睡小鼠的許多蛋白質(zhì)被磷酸化的程度高于正常小鼠?？傊?，在Sik3突變型小鼠和睡眠剝奪小鼠中，80種蛋白質(zhì)的磷酸化程度高于對照組。研究人員稱這些為“睡眠需求指數(shù)磷蛋白質(zhì)（以下簡稱SNIPP蛋白質(zhì)）”。他們在后續(xù)實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，小鼠醒來的時(shí)間越長，這些蛋白質(zhì)被磷酸化的程度越高。有趣的是，這些磷酸化蛋白質(zhì)中超過80%（有69種）與突觸（神經(jīng)元相互連接的地方）相關(guān)。相較大腦整體，突觸蛋白中的磷酸化比例遠(yuǎn)高于大腦作為整體的磷酸化比例。這暗示了突觸和睡眠調(diào)節(jié)之間的關(guān)聯(lián)性，這一關(guān)聯(lián)是睡眠界常討論的問題。一種名為突觸穩(wěn)態(tài)假說的理論認(rèn)為，雖然清醒可以通過學(xué)習(xí)和生成新的記憶來形成突觸連接，但睡著可以讓一些連接被刪除或削弱，從而鞏固和加強(qiáng)重要的記憶。一些研究表明，睡眠可以促進(jìn)突觸在清醒期間實(shí)現(xiàn)更大的活躍度。威斯康星大學(xué)麥迪遜分校的教授和威斯康星睡眠與意識(shí)研究所成員基婭拉·西雷利（Chiara Cirelli）是突觸穩(wěn)態(tài)假說的提出者之一，她說起這篇研究文章，“有力證據(jù)表明睡眠需求與突觸活動(dòng)有關(guān)?！蹦壳翱茖W(xué)家們?nèi)圆磺宄@些多出來的磷酸化蛋白質(zhì)究竟如何影響大腦，以及清醒狀態(tài)為什么會(huì)導(dǎo)致磷酸化現(xiàn)象。磷酸化如何改變每種SNIPP蛋白質(zhì)的作用尚不清楚。盡管如此，突觸蛋白-1是個(gè)有趣例子，可用以說明發(fā)生改變的磷酸鹽起了怎樣的作用。在突觸中，“上游”神經(jīng)元將包含許多微小的氣泡般的神經(jīng)遞質(zhì)囊泡，它們一直等待著來自遠(yuǎn)處的信號(hào)。當(dāng)信號(hào)到來，它們會(huì)沖向神經(jīng)元的薄膜并把自身的物質(zhì)釋放到突觸間隙中，在那里它們被另一個(gè)神經(jīng)元接收，并傳遞信息。突觸蛋白-1位于這些囊泡的表面。當(dāng)它被磷酸化時(shí)，它們會(huì)更接近薄膜。
哈佛醫(yī)學(xué)院的睡眠研究員和臨床神經(jīng)學(xué)家托馬斯·斯卡梅爾（Thomas Scammell）表示，“也許這些變化能讓神經(jīng)元做好行動(dòng)準(zhǔn)備。”一種可能解釋是，清醒狀態(tài)消耗了突觸附近的神經(jīng)遞質(zhì)水平；在這種情況下，磷酸化既調(diào)節(jié)了新物質(zhì)的到來，又以某種方式體現(xiàn)大腦的活躍程度。但值得注意的是，沒有一種蛋白質(zhì)可以單獨(dú)地從生物學(xué)角度為這一過程提供完整的解釋。
從分子層面解釋睡眠需求
哈佛醫(yī)學(xué)院神經(jīng)病學(xué)教授喬納森·利普頓（Jonathan Lipton）指出，總體而言，這是一篇令人印象深刻的研究論文。很明顯，研究人員正致力于從分子層面解釋睡眠需求這一尋求已久的目標(biāo)?！八麄冊谶@項(xiàng)研究中提出的觀點(diǎn)是，他們認(rèn)為某些突觸蛋白級聯(lián)反應(yīng)的變化似乎與不斷增加的睡眠需求相關(guān)，”他說，“在分子和神經(jīng)學(xué)水平上，大腦對睡眠的需求是什么？顯然，這就是他們正在解決的問題。”利普頓和斯卡梅爾都提出了一些疑慮：讓小鼠保持清醒的方法——把它們放在搖桌上——產(chǎn)生了外力影響。斯卡梅爾想知道，若以更溫和的方式（如，敲打籠子或讓它們玩些東西）剝奪小鼠的睡眠，它們體內(nèi)是否會(huì)產(chǎn)生相同的SNIPP蛋白質(zhì)。
如果研究表明磷酸化確實(shí)對追蹤睡眠需求很重要，那么它可能只是故事的一部分。荷蘭赫爾辛基大學(xué)的睡眠研究員塔里亞·波爾卡-海斯卡寧（Tarja Porkka-Heiskanen）表示，在睡眠剝奪期間突觸中一種被認(rèn)為非常重要的蛋白質(zhì)Homer-1并未出現(xiàn)在SNIPP蛋白質(zhì)列表中。如果Homer-1與磷酸化現(xiàn)象無關(guān)，這意味著幾種不同的生化系統(tǒng)可能以互補(bǔ)的方式影響著睡眠需求。盡管如此，研究人員使用的方法并不一定能夠獲取每種蛋白質(zhì)的磷酸化變化，Homer-1未出現(xiàn)在SNIPP蛋白質(zhì)列表中也可能是由于這個(gè)原因。研究人員計(jì)劃在未來更密切地關(guān)注SNIPP蛋白質(zhì)的作用。研究者已發(fā)現(xiàn)，這80種蛋白質(zhì)中有12種在某些方面會(huì)改變老鼠或人類的睡眠，但許多其它蛋白質(zhì)還未經(jīng)調(diào)查。劉慶華表示，這80種蛋白質(zhì)只是識(shí)別影響大腦記錄睡眠和清醒的重要因素的候選清單。“其中一些蛋白質(zhì)的重要性可能高于其它蛋白質(zhì)。還有些蛋白質(zhì)可能無足輕重。未來仍需要對此展開研究?！?/span>
